一般治療

一、小兒結(jié)核病西醫(yī)治療

在確定治療原則和選擇療法之前，應(yīng)確定肺結(jié)核病的類型和現(xiàn)階段病灶進(jìn)展及活動(dòng)情況，并檢查肺以外身體其他部位有無活動(dòng)性結(jié)核病的存在。在治療過程中應(yīng)定期復(fù)查隨訪。小兒結(jié)核病程中宜避免并發(fā)各種傳染病，尤其以防治麻疹和百日咳為最重要。

兒童結(jié)核病的治療有下列主要方法

1、全身療法

在全身療法的基礎(chǔ)上充分調(diào)動(dòng)小兒身體抗病的能力，使特效的抗結(jié)核藥物更好地發(fā)揮抗菌作用。首先應(yīng)注意合理的營(yíng)養(yǎng)和休息，選用富含蛋白質(zhì)和維生素的食物，其中以維生素A及C尤為重要?；純簯?yīng)居住在空氣流通、陽光充足的室內(nèi)。嚴(yán)重的結(jié)核病型有發(fā)熱等中毒癥狀及高度衰弱者應(yīng)臥床休息。病情較輕者，可根據(jù)具體情況作適當(dāng)?shù)氖覂?nèi)、室外活動(dòng)。

2、抗結(jié)核化學(xué)藥物治療

(簡(jiǎn)稱化療)自從1944年發(fā)現(xiàn)鏈霉素及異煙肼于1950年合成和廣泛使用以后，化療已取得了重大進(jìn)展，使結(jié)核病人的療效大大提高。到目前為止，較常用的抗結(jié)核藥物有12種，其中屬抗生素者6種即鏈霉素、卡那霉素、卷須霉素、紫霉素、環(huán)絲氨酸及利福平，前4種為注射用;屬化學(xué)制劑6種即異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、1314-TH和1321-TH、乙胺丁醇、吡嗪酰胺及氨硫脲。

(1)抗結(jié)核藥物的抗菌作用：取決于以下因素

1)病變中結(jié)核桿菌的的代謝狀態(tài)

：病變中結(jié)核桿菌群可分為兩大類：繁殖菌(dividing bacilli)指代謝旺盛、繁殖活躍的結(jié)核桿菌，能被殺菌藥如異煙肼、利福平及鏈霉素殺死。持存菌或頑固菌(Persisting bacilli)包括兩種菌群即閉合式干酪病灶內(nèi)代謝緩慢偶爾代謝突然旺盛分裂繁殖的結(jié)核桿菌和巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中繁殖受抑制的結(jié)核桿菌，對(duì)前者利福平和異煙肼有殺菌作用，對(duì)后者吡嗪酰胺有特效。

2)藥物濃度

一般認(rèn)為抗結(jié)核藥物濃度達(dá)到試管內(nèi)最小抑菌濃度(MIC)的10倍以上時(shí)才能起到殺菌作用。如在10倍以下則只能起到抑菌作用。

由于異煙肼及利福平有較強(qiáng)的滲透力，在細(xì)胞內(nèi)、外濃度都可達(dá)到MIC10倍以上。兩藥對(duì)細(xì)胞內(nèi)外生長(zhǎng)繁殖的細(xì)菌都可殺死，而且對(duì)干酪病灶內(nèi)代謝緩慢的細(xì)菌也有一定的滅菌作用，故稱為全殺菌藥。鏈霉素在細(xì)胞外濃度可達(dá)MIC10倍以上，同時(shí)細(xì)胞外環(huán)境呈中性或偏堿時(shí)，適于鏈霉素發(fā)揮作用。所以鏈霉素可殺死細(xì)胞外繁殖活躍的細(xì)菌。而吡嗪酰胺在細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)MIC10倍以上，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境偏酸時(shí)適于其發(fā)揮作用，所以吡嗪酰胺能對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌起殺菌作用。此二者稱作半殺菌藥。其他藥物屬抑菌藥，在細(xì)胞內(nèi)外都不能達(dá)到MIC的10倍，它們只能抑制結(jié)核菌生長(zhǎng)而不能殺死，主要靠機(jī)體免疫力發(fā)揮作用，緩慢地將結(jié)核桿菌清除。

(2)抗結(jié)核藥物的分類

1975年第13屆國(guó)際防癆會(huì)議根據(jù)下列4點(diǎn)：①用藥后血濃度與該藥最小抑菌濃度的比值;②野生分支桿菌群中耐藥菌(自然耐藥變異)率;③藥物的治療劑量與產(chǎn)生毒性反應(yīng)劑量的比值;④病人對(duì)藥物的耐受程度，將抗結(jié)核藥物按優(yōu)劣順序分為甲、乙、丙3類：

甲類藥物：有異煙肼及利福平。

乙類藥物：有鏈霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、卡那霉毒、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、紫霉素和卷須霉素。

丙類藥物：有對(duì)氨基水楊酸鈉和氨硫脲。

由臨床經(jīng)驗(yàn)證明，小兒結(jié)核病化學(xué)療法的效果良好。根據(jù)藥物的療效及毒性反應(yīng)大小，對(duì)抗結(jié)核藥物的評(píng)價(jià)如下：①一等一級(jí)，為異煙肼和利福平;一等二級(jí)，為鏈霉素、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺和乙胺丁醇。②二等，為對(duì)氨基水楊酸鈉、卡那霉素、卷須霉素、紫霉素及環(huán)絲氨酸。③三等為氨硫脲。

(3)化學(xué)療法治療原則

1)早期治療

可將生長(zhǎng)繁殖活躍的結(jié)核桿菌一舉消滅，且病變組織易于修復(fù)，不留任何后遺癥。

2)足夠劑量

可發(fā)揮最大限度的殺菌或抑菌作用，又使患兒能夠耐受。

3)規(guī)律用藥

不讓已被抑制的結(jié)核桿菌再度活躍繁殖，且可防止耐藥菌的產(chǎn)生。

4)足夠療程

堅(jiān)持足夠長(zhǎng)的療程才可消滅頑固菌，防止惡化及復(fù)發(fā)。

5)聯(lián)合用藥

目的在于防止結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性。必須選用有協(xié)同作用的藥物。

6)分段治療

不論傳統(tǒng)療程(一般12～24月)或短程療法(6～9月)均可分為強(qiáng)化階段和鞏固階段。

(4)主要的抗結(jié)核藥物

1)異煙肼

(isonicotinyl hydrazide，rimifon，INH)：具有殺菌力強(qiáng)，劑量小，毒性小，口服方便，能長(zhǎng)期服用及價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，為小兒結(jié)核病的首選藥物。INH最低抑菌濃度為0.02～0.05μg/ml。人體中的有效血濃度為0.3～0.6μg/ml。對(duì)細(xì)胞外生長(zhǎng)繁殖活躍的結(jié)核桿菌和干酪性病灶內(nèi)代謝緩慢的頑固菌均有殺菌作用。利用14C標(biāo)記的INH測(cè)定證明藥物可在肺、肝、脾、腎、腦、胃腸道、肌肉、皮膚、唾液、乳汁、胸水和腦脊液中出現(xiàn)，在肺組織內(nèi)較血漿內(nèi)濃度高且持久，并能滲透到干酪性病灶中。在正常腦脊液中其濃度僅為血中濃度的1/5，但在患結(jié)核性腦膜炎時(shí)1次口服INH3～5mg/kg，1～2小時(shí)后血高峰濃度可達(dá)5μg/ml，腦脊液濃度與血漿中相仿。24小時(shí)內(nèi)約有70%從尿中排出。由于INH在人體通過肝臟的乙?；鴾缁?，可按其滅活的速度分為快滅活型(快代謝型)、中型及慢型。小兒多屬快型，年齡愈小快型愈多見。一般說來，較大兒童可用10～15mg/(kg?d)，嬰幼兒可用15～20mg/(kg?d)，療程1～2年。全日量一次頓服，目前認(rèn)為頓服造成較短時(shí)間的高峰濃度比分次服藥在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持較低濃度的效果更好。INH與對(duì)氨基水楊酸(PAS)合用，后者和INH在肝中競(jìng)爭(zhēng)乙?；?，從而提高INH血濃度，且毒性反應(yīng)較輕，主要是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用如腱反射亢進(jìn)、肌肉顫搐、失眠、不安、頭暈、精神過敏等，有時(shí)可發(fā)生較重的精神癥狀、周圍神經(jīng)炎、抽搐及誘發(fā)癲癇。偶能引起心悸、便秘、血尿、尿潴留、肝功能障礙甚至黃疸等，異煙肼是短程化療主要藥物。

2)利福平

(rifampicin，RFP)：為半合成的抗生素，于1966年開始試用于臨床，公認(rèn)為耐藥菌感染的最好藥物。最低抑菌濃度為0.01～0.5μg/ml。利福平和INH及乙胺丁醇有協(xié)同作用而且可延緩耐藥性的產(chǎn)生。利福平不但對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外生長(zhǎng)繁殖的結(jié)核菌都有殺菌作用，而且對(duì)代謝緩慢的細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌也有殺滅作用。因此是短程化療的首選藥物。利福平對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腦膜炎雙球菌、大腸桿菌及一些病毒均有一定的抑制作用。由胃腸道吸收迅速，口服后2小時(shí)內(nèi)高峰濃度達(dá)6～7μg/ml，在組織中分布廣泛，在肝、腎、肺、軟組織有較高濃度。主要由膽汁排入腸，未變化的利福平重吸收入肝腸循環(huán)，而使血中持久地保持較高濃度，可達(dá)8～12小時(shí)之久。甚至12～24小時(shí)仍有抑菌作用。腦脊液濃度相當(dāng)于血濃度的20%左右。利福平及其代謝產(chǎn)物呈桔紅色，因而尿、眼淚和汗液可呈桔紅色。劑量10～15mg/(kg?d)，清晨空腹1次口服，療程6～12月。和INH合用時(shí)劑量宜偏小，不超過10mg/(kg?d)，副作用表現(xiàn)為胃腸道障礙及肝功能損害，尤以并用較大劑量INH時(shí)更常見。北京兒童醫(yī)院觀察55例結(jié)核性腦膜炎患兒合用INH及利福平治療，約40%有轉(zhuǎn)氨酶升高，有7%合并黃疸，但屬可逆性。其他副作用有血液系統(tǒng)改變，如白細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血、嗜酸細(xì)胞增多、皮疹;偶見中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、腎功能衰竭、急性胰腺炎、過敏性休克等。大劑量間歇療法可引起流感樣反應(yīng)。

3)鏈霉素

(streptomycin，SM)：在體內(nèi)和體外都有明顯的抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)的作用，最低抑菌濃度為0.5～8μg/ml。高濃度時(shí)有殺菌作用。不易穿過細(xì)胞膜和不能在細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境起作用，只能殺死細(xì)胞外如浸潤(rùn)灶和空洞內(nèi)的結(jié)核菌，故稱半殺菌藥。最適用于急性粟粒結(jié)核和浸潤(rùn)性或空洞型肺結(jié)核，其滲透能力差，雖能滲透入結(jié)核性腦膜炎患兒的腦脊液中，但不能達(dá)到發(fā)生療效的濃度。肌內(nèi)注射1小時(shí)后血液濃度達(dá)最高峰，一次劑量15mg/kg致高峰濃度為40μg/ml。血中半衰期約5小時(shí)?？蓾B入胸膜及腹膜腔。劑量20～30mg/(kg?d)，不超過0.75g/d，每天1次肌內(nèi)注射，1～2月后改為隔日1次。療程按病型及發(fā)展情況而定，一般為2～3個(gè)月，又可靜脈點(diǎn)滴，劑量10～20mg/(kg?d)，加于5%葡萄糖液中，用于嚴(yán)重血行播散患兒。為延緩耐藥性的產(chǎn)生和促進(jìn)協(xié)同作用，常與INH、RFP或PAS合并使用。鏈霉素毒性主要是對(duì)第8顱神經(jīng)的損害而引起耳聾、暈眩、惡心等癥狀。其次有口唇及四肢麻木、皮疹、血中嗜酸粒細(xì)胞增多等。此外尚可有腎損害、中性白細(xì)胞減少、口炎、發(fā)熱、共濟(jì)失調(diào)等，但不多見。

4)吡嗪酰胺

(pyrazinamidum，PZA)：在酸性環(huán)境中抑菌作用強(qiáng)，如在pH5.5的培養(yǎng)基中最低抑菌濃度為20μg/ml，而在中性及堿性培養(yǎng)基中沒有抑制作用。在細(xì)胞內(nèi)為酸性環(huán)境，本藥可達(dá)10倍最低抑菌濃度以上的濃度，故能殺死細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌。細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌常為日后復(fù)發(fā)之根源，吡嗪酰胺能殺滅細(xì)胞內(nèi)持存菌，因此近年來在治療中的地位大大提高?？诜笪樟己?，2小時(shí)后達(dá)高峰濃度，劑量20～25mg/(kg?d)時(shí)血濃度約為30～50μg/ml?？蓮V泛地分布于全身，也容易滲透入腦脊液。經(jīng)腎臟排泄。單獨(dú)用容易產(chǎn)生耐藥性。臨床上可用于耐第一線藥物的病人。劑量20～30mg/(kg?d)，分3～4次口服，療程3～6月。是短程化療的主要藥物之一。毒性反應(yīng)主要為肝臟損害，此外可見食欲減退及胃腸不適、血清尿酸增高和關(guān)節(jié)疼痛，偶可見發(fā)熱、皮疹及感覺過敏等反應(yīng)。目前認(rèn)為上述劑量與INH和RFP合用2個(gè)月不會(huì)致肝毒性反應(yīng)增加。

5)乙硫異煙胺

(ethionamidum，1314TH)：是INH的衍生物，體外最低抑菌濃度為1～5μg/ml?？诜孜?，口服0.5g3小時(shí)后血中濃度可達(dá)7μg/ml，較易滲透到腦脊液中。劑量10～15mg/(kg?d)，分2～3次口服，療程3～6個(gè)月。副作用主要是胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐及食欲減退。此外可有肝功能損害，周圍神經(jīng)炎、痤瘡、口炎等。丙硫異煙胺1321-TH療效相似，但胃腸道反應(yīng)較輕。

6)乙胺丁醇

(ethambutol，EB)：體外最低抑菌濃度1～5μg/ml，對(duì)某些非典型抗酸桿菌亦有抑菌效果。口服一次劑量15mg/kg后2～4小時(shí)血高峰濃度達(dá)4μg/ml，血中半衰期約4小時(shí)。正常情況下滲入腦脊液量不多。但腦膜炎時(shí)腦脊液中藥物濃度有所增高，但口服25mg/kg一劑量后不過1～2μg/ml左右。主要由尿排泄。劑量為15～25mg/(kg?d)，分2次口服，療程1/2～1年。多與RFP、INH、SM、PZA合用。因?qū)僖志幑什粏为?dú)使用，而多用來延緩耐藥的產(chǎn)生。毒性較輕，與劑量有關(guān)。過去劑量為40～50mg/(kg?d)時(shí)發(fā)現(xiàn)副作用多且嚴(yán)重，后減量為15～25mg/(kg?d)副作用顯著減少。毒性反應(yīng)主要為視神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為球后視神經(jīng)炎，視力障礙，對(duì)紅、綠顏色分辨能力減退，視野縮小，停藥后可恢復(fù)。其他副作用有胃腸道障礙，偶可引起過敏反應(yīng)及肝功損害。治療期間應(yīng)定期檢查視野和視力。

7)對(duì)氨基水楊酸鈉

(para-aminosalicylicaeid，PAS)：無殺菌作用，只能抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)且抑菌能力低。抑菌濃度一般為1～10μg/ml。主要為與INH或鏈霉素合并使用以延緩耐藥性的產(chǎn)生和增強(qiáng)療效。劑量約150～200mg/(kg?d)，每天總量不超過8g，分3～4次飯后半小時(shí)服。療程一般為6個(gè)月。此外，又可靜脈滴注，劑量2～8g/d，用新鮮溶液緩慢滴入。藥物反應(yīng)多屬于胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹和腹瀉等，有時(shí)可見皮疹。其他毒性反應(yīng)如腎臟刺激癥狀、造血系統(tǒng)障礙、肝腫大、黃疸、甲狀腺腫大、嗜酸細(xì)胞性肺炎、多發(fā)性神經(jīng)根炎等，都屬罕見。近年來PAS已被乙胺丁醇代替。

8)卡那霉素

(kanamycin，KM)：最低抑菌濃度為2～25μg/ml。療效不如SM，但耐SM的結(jié)核桿菌對(duì)卡那霉素仍敏感，因此對(duì)SM耐藥患兒可換用卡那霉素。本藥可滲透到胸水中，而進(jìn)入正常腦脊液中甚少。只有當(dāng)腦膜有炎癥時(shí)，腦脊液中藥物濃度可較正常時(shí)提高1倍。劑量15mg/(kg?d)，1次肌注，療程1～2月。副作用約為SM的2倍。主要為對(duì)第8顱神經(jīng)損害，可出現(xiàn)聽力減退以至耳聾。對(duì)腎臟亦有一定損害，表現(xiàn)在尿中出現(xiàn)蛋白及管型。靜脈滴注可引起血栓性靜脈炎，故慎用。

9)氨硫脲

(thiacetazonum，TB1)：最低抑菌濃度為1μg/ml。氨硫脲對(duì)淋巴結(jié)核及粘膜損害如喉結(jié)核、支氣管結(jié)核、腸結(jié)核及膀胱結(jié)核效果較好。不適用于粟粒結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等重癥病人。近年來國(guó)外對(duì)此藥有重新評(píng)價(jià)，大量報(bào)導(dǎo)指出，如用量適當(dāng)，毒性并非很大，且價(jià)格低廉。劑量宜偏小，尤其在開始時(shí)，如無任何反應(yīng)可逐漸加量至2mg/(kg?d)。小兒全天劑量多不超過75mg，療程3～6月，副作用有食欲不振、惡心、嘔吐及肝腎功能損害。較重的副作用為造血系統(tǒng)反應(yīng)，如粒性白細(xì)胞減少、紫癜、溶血性貧血等。此外偶見過敏反應(yīng)如皮疹及剝脫性皮炎等。

10)環(huán)絲氨酸

(cycloserinum)：最低抑菌濃度為3～10μg/ml，耐藥性產(chǎn)生較慢為其優(yōu)點(diǎn)，口服吸收良好，在血液中濃度較高，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可廣泛分布于全身組織及體液、腦脊液中，濃度與血濃度近似。可與INH合用，由于本藥有效劑量與中毒劑量甚接近，副作用較大，而較少應(yīng)用。劑量10mg/(kg?d)，分2次口服，全天最大量不超過0.5g。副作用主要以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀為主，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、嗜睡、興奮、失眠、震顫、精神抑郁、記憶力減退，甚至驚厥及精神失常，故有癲癇及精神病史者禁忌使用。兒科較少用。

11)紫霉素

(viomycin)：抑菌濃度為2～10μg/ml。單用本藥產(chǎn)生耐藥性快，紫霉素肌注后可分布于全身組織及體液，腦脊液及胸、腹水中濃度可接近血濃度。劑量10～20mg/(kg?d)。1日量不超過0.5g，肌內(nèi)注射每日或隔日注射1次，或30mg/kg每周注射2次。毒性較大，常見第8顱神經(jīng)損害，表現(xiàn)為眩暈及聽力減退。腎損害表現(xiàn)為尿中出現(xiàn)蛋白及管型。其他有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性細(xì)胞增多、電解質(zhì)紊亂等。兒科極少應(yīng)用。

12)卷須霉素

(capreomycin)：最低抑菌濃度為1～8μg/ml。和卡那霉素、紫霉素間有交叉耐藥性。肌注后吸收較快，約1～2小時(shí)達(dá)血液高峰濃度，并可分布于全身組織。劑量15mg/(kg?d)，肌注，1日1次，2月后改為1周2次，療程2～4月。副作用為聽力障礙、耳鳴、腎損害、嗜酸細(xì)胞增多、發(fā)熱及皮疹等。其副作用表現(xiàn)種類和嚴(yán)重程度以及發(fā)生頻率大致與SM同。本藥在小兒極少應(yīng)用。

任何年齡的小兒當(dāng)有活動(dòng)性結(jié)核病變時(shí)，均須用抗癆藥物治療。雖有不少患兒在治療過程中出現(xiàn)病灶擴(kuò)大現(xiàn)象，但癥狀并不加重，不能作為停止治療的指征。繼續(xù)治療終可治愈(圖20-6)。

3、激素療法

腎上腺皮質(zhì)激素可以減輕中毒癥狀，降低過敏反應(yīng)，減輕炎癥和抑制結(jié)締組織增殖。因此適當(dāng)?shù)丶霸鐟?yīng)用激素治療可促使發(fā)熱溫度下降，食欲增加，滲出吸收。但對(duì)結(jié)核病變并無特效作用，且個(gè)別病例一旦用激素后不易停藥，否則癥狀復(fù)現(xiàn)，加之副作用大，因此不應(yīng)濫用，須嚴(yán)格選擇適應(yīng)證。

目前，認(rèn)為下列幾種胸部結(jié)核病為激素的適應(yīng)證，按激素療效優(yōu)良順序?yàn)椋孩贊B出性胸膜炎或多發(fā)性漿膜炎;②肺部有較廣泛的急性滲出性病變的原發(fā)綜合征或浸潤(rùn)型肺結(jié)核;③有明顯的中毒癥狀及呼吸困難的粟粒型肺結(jié)核;④干酪性肺炎;⑤支氣管結(jié)核有呼吸困難者。

常用藥品及劑量為：強(qiáng)的松1～1.5mg/(kg?d)，分3～4次口服，每日量不超過40mg。療程：在胸膜炎為1月，其余均為2月左右。停藥前應(yīng)逐漸減量，又可加用促腎上腺皮質(zhì)激素，每日10～20IU，分2次肌注。應(yīng)用激素必須同時(shí)應(yīng)用有效的抗癆藥物。高血壓、癲癇、消化道潰瘍、糖尿病為禁忌證。

4、外科療法

外科療法主要用于肺段、肺葉切除或一側(cè)肺切除，有時(shí)作胸腔內(nèi)淋巴結(jié)摘除術(shù)和胸膜剝脫術(shù)。適應(yīng)證大致如下：①空洞型肺結(jié)核經(jīng)化學(xué)治療空洞不閉者。②干酪性病灶或結(jié)核瘤經(jīng)內(nèi)科治療缺乏療效者。③肺門淋巴結(jié)腫大，發(fā)生廣泛的干酪性變化或液化經(jīng)化學(xué)治療無效，或伴有持久性支氣管狹窄及肺不張者，可行胸腔內(nèi)淋巴結(jié)摘除術(shù)。④肺組織纖維硬變或鈣化灶有反復(fù)咯血者。⑤腫大淋巴結(jié)引起肺不張后發(fā)展為支氣 管擴(kuò)張者。

辨證論治

二、小兒結(jié)核病中醫(yī)治療

病機(jī)以陰虛火旺和氣虛為主。由于肺腎明虛，虛義上炎，損傷肺金，同時(shí)火還會(huì)煉液為痰;脾肺氣虛，土不生金，肺氣之虛更甚。所以治療本病，中醫(yī)多從滋陰清火，益氣化痰入手。