目前對動脈硬化閉塞癥的發(fā)病原因還不明了，可能是綜合因素導致發(fā)病。
類代謝紊亂
應用高膽固醇和動物脂肪飲食給家兔等動物形成動脈粥樣硬化斑，結果與人類相似，提出了脂類代謝與本病有關的看法，高脂血癥如何侵犯血管壁。
血管緊張素和其他血管收縮劑實驗表明，可能是通過血管收縮劑增加細胞收縮和細胞松解，使細胞裂隙加大，有利脂類進入。在人類高脂血癥者有多少人發(fā)生了動脈粥樣硬化還不清楚，但糖尿病者可見經常發(fā)生動脈硬化，而且起病較早。
同時高脂血癥者未必都會患動脈粥樣硬化癥，這在近年的研究已得到證實，可能與高密度脂蛋白含量高，比例未見失調，或與載脂蛋白比例失調等有關。
血栓生成說
有人認為動脈粥樣硬化斑系血凝塊之誤，并無脂質潴留在血管壁，
但此說雖難以證實，然而，可看到血栓形成，纖維蛋白堆積和纖維蛋白的溶解，在本病的發(fā)病中是起一定作用的。
動脈壁血供改變
正常的動脈血管營養(yǎng)來源有，①血管滋養(yǎng)管分支穿過外膜，但不進入內膜;②血管腔內營養(yǎng)物質直接供應內膜。當動脈一旦出現病變，則毛細血管形成并穿進內膜，與血管滋養(yǎng)管分支吻合，伸到血管腔內，若壓力改變或支撐組織壞死，這些血管即破裂，引起內膜下小出血，其結果引起脂肪變性而導致動脈粥樣硬化斑塊。
動脈壁異常負載
高血壓病人的動脈粥樣硬化，其發(fā)生率比正常人高2-3倍，且血壓的高、低與動脈硬化及組織學改變的程度成正比，
高壓血流對動脈壁產生張力性機械性損傷，促使局部血栓形成，脂肪變性沉積物促進動脈粥樣硬化形成。