伊立替康(CPT-11)是DNA拓撲異構(gòu)酶I的抑制劑,以伊立替康為主的兩藥或者多藥聯(lián)合方案在結(jié)腸癌和小細胞肺癌治療中起著非常重要的作用。然而延遲性腹瀉是伊立替康用藥限制性毒性,國外報道20%～40%的患者接受本品治療可出現(xiàn)3～4度腹瀉,并致化療方案提前中止[Limonti A,et al.Cancer Treat Rev,2004,30(6)：555-562,國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)漢族人用伊立替康副反應(yīng)的發(fā)生率為5%左右，明顯低于西方報道的腹瀉發(fā)生率。筆者認為人群的遺傳學(xué)背景差異是導(dǎo)致腹瀉發(fā)生率不同的主要原因。
腸道羧酸酯酶可以在腸腔將伊立替康直接轉(zhuǎn)化成活性代謝物SN-38。人腸道組織活檢提示有羧酸酯酶存在,并且體外試驗發(fā)現(xiàn)可以將伊立替康轉(zhuǎn)化成SN-38。活性SN-38可通過肝臟尿苷二磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的葡萄糖醛酸化SN-38(SN-38G)。因此,抑制羧酸酯酶和抑制細菌β-葡萄糖醛酸酶可以為防治伊立替康的腸毒性提供一種有效的措施。
易蒙停仍是治療延遲性腹瀉的對癥用藥,但隨著易蒙停劑量的加大,不良反應(yīng)麻痹性腸梗阻的發(fā)生可能性增大。從目前的研究結(jié)果來看,用抗生素抑制細菌β-葡萄糖醛酸酶的活性,改變代謝途徑或者減少腸道活性代謝物濃度,可預(yù)防和減少延遲性腹瀉發(fā)生率。